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香港马会开奖资料【“大学堂”讲学计划】国际

2019-11-11    

  10月24日,应北京大学“大学堂”顶尖学者讲学计划邀请,2019年度美国生命科学突破奖得主陈志坚教授来访北大并发表学术演讲。本次活动由北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、北京大学国际合作部共同举办,北京大学教育基金会协办,光华教育基金会提供资助。

  上午10时,陈志坚在北京大学国际关系学院秋林报告厅作了题为“DNA的黑暗面——DNA如何触发免疫防御和自身免疫疾病”的学术报告。报告由BIOPIC中心主任谢晓亮教授主持,近400名校内外师生参加了此次讲座。报告开始前,谢晓亮向在座的师生介绍了陈志坚的学术成就和研究经历。谢晓亮毫不讳言:“陈志坚教授是国人最高智力水平的代表之一,他的成就标志着华人生物学家渴望企及的巅峰。”

  陈志坚指出,香港马会开奖资料45游戏灭神2变态服爆率全开灭神变强攻略77878藏宝DNA是绝大多数生物的遗传物质,对生物的意义是不言而喻的,但DNA也有它的黑暗面——诱发天然免疫反应。然而,细胞是如何感知和识别因自身病变或外源侵染而进入细胞质的DNA的,是长期困扰科研界的难题。

  陈志坚首先回顾了其课题组对于细胞内的DNA感受器(sensor)——cGAS的发现史。DNA能够激活天然免疫反应是免疫学领域的共识,但多年来却一直没能发现细胞内的DNA感受器。2013年,陈志坚课题组通过经典的生物化学和质谱手段,证明环化GMP-AMP(cyclic GMP-AMP, cGAMP)能够导致IRF3的二聚化激活进而诱导天然免疫反应,并进一步鉴定发现了STING-IRF3上游的cGAMP环化酶cGAS,并证实cGAS就是细胞质内识别DNA的感受器,解决了困扰学界多年的难题,一举打开了DNA诱导免疫反应研究领域的大门。

  陈志坚进而解释了cGAS、cGAMP在天然免疫及人类疾病发生和治疗中的重要作用。陈志坚指出,cGAS不仅在哺乳动物天然免疫调控中具有重要的作用,其同源蛋白也是细菌抵抗噬菌体入侵的重要分子,这种进化上的保守性也表明cGAS在天然免疫调控中具有重要而广泛的作用。同时,cGAS对细胞自身DNA的错误识别也是神经退行性疾病和自身免疫疾病发生的诱因之一,这使得cGAS具有成为自身免疫病AGS(Aicardi-Goutieressyndrome)治疗靶点的潜力。另一方面,cGAS-STING可以通过激活CD8+ T细胞的生发,参与到对肿瘤的细胞免疫过程中,从而增强PD-L1介导的肿瘤免疫治疗。而STING的底物2,3-cGAMP由于其分子量小、与STING结合特异性极高、Kd值低等特性,非常有潜力能够作为小分子药物参与肿瘤的临床治疗。

  回到对cGAS机制研究的探讨,陈志坚从结构生物学和生物化学角度详细阐述了cGAS-STING的激活机制。cGAMP结合STING后,导致STING配体结合结构域(ligandbinding domain, LBD)产生180°的旋转,导致STING二聚化和进一步寡聚化,寡聚化的STING C-terminal招募TBK1和IRF3,进而导致TBK1对IRF3的磷酸化激活,最终启动天然免疫反应。也正因为如此,STING的突变是自身免疫疾病发生的诱因。这使得cGAS抑制剂可能成为对自身免疫疾病进行临床干预的潜在药物。

  关于该领域亟待解决的问题和未来的研究方向,陈志坚认为,DNA诱导的天然免疫未来的研究重点仍是进一步剖析其详细的激活机制,阐述关键节点的作用机制细节。另一方面,cGAS-STING如何实现不被细胞自身DNA激活也是重要的研究议题,例如在有丝分裂过程中裸露的基因组DNA并不会导致cGAS-STING的激活。陈志坚也再次强调,基础研究应当与疾病研究相联系,对cGAS-STING信号通路的阐释不仅具有重要的理论研究价值,也能为自身免疫疾病、神经退行性疾病和肿瘤的药物开发和临床干预提供依据。

  这场高水平的学术报告引起了观众的热烈反响。大家争相提问,积极讨论。陈志坚不仅回答了大量专业的学术问题,也就实验室管理、研究生涯规划、课题思路设计、如何面对研究中的挫折等多方面问题给出了自己的建议。

  陈志坚,美国霍华德休斯医学研究所(HHMI)的研究员,美国德克萨斯大学西南医学中心分子生物学系教授、炎症研究中心主任和乔治·L·麦格雷戈生物医学科学杰出讲席教授。1981年考入福建师范大学。1985年本科毕业,考取福建师范大学生物化学专业硕士研究生。1986年考取美国纽约州立大学,攻读博士学位。1991年获得博士学位后到美国圣地亚哥的索尔克研究所(Salk Institute)从事博士后研究。1997年在美国德克萨斯大学西南医学中心工作,先后担任分子生物学系助理教授、副教授、终身教授。2014年当选美国国家科学院院士。

  陈志坚是天然免疫领域的开拓者之一,也是cGAS、cGAMP、MAVS等重要天然免疫分子的发现者。在他的研究生涯中,他曾发现用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂VELCADE;发现泛素化修饰对天然免疫通路的调控机制,并证明该过程不依赖于经典的蛋白酶体降解途径;发现位于线粒体外膜上的抵御RNA病毒的重要天然免疫分子MAVS,揭示了线粒体在天然免疫中的新作用;破解了DNA免疫识别的百年谜题,发现了可以识别因自身病变或外源侵染而进入细胞质的DNA的“探测器“——环GMP-AMP合成酶(cGAS)及其下游信号分子cGAMP。


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